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高同型半胱氨酸模型飼料與復制模型方法
Diet-induced Hyperhomocysteinemia Model

同型半胱氨酸在體內具有重要的生理功能,但同型半胱氨酸過多對生理功能產生廣泛性影響,其中,主要是對核酸、蛋白質(還包括某些氨基酸如精氨酸)、磷脂、神經遞質(或神經調制物)等等的甲基化,還涉及二硫化物的代謝。因此,高同型半胱氨酸血癥涉及多種疾病模型的建立,尤其是涉及神經系統、心血管系統,比如,你可以點擊查看:動脈粥樣硬化模型高血壓模型。根據已有的研究發現,飲食中多種因素引起高同型半胱氨酸血癥。研究者特別還要注意的是,由于高同型半胱氨酸血癥是代謝造成的,任何影響代謝的因素都有可能引起高同型半胱氨酸血癥模型。

文獻綜述
www.ytdsyjtsc.com
2012年7月1日出版

高同型半胱氨酸模型與飼料

(Diet-induced Hyperhomocysteinemia Model and model diet)
南通特洛菲飼料科技有限公司技術部 綜述

【摘 要】本文介紹了高同型半胱氨酸血癥模型的常用方法,模型的特點及應用。重點介紹了復制高同型半胱氨酸血癥的注意點

【關鍵詞】痛風,高尿酸血癥,動物模型,實驗動物飼料

同型半胱氨酸代謝

要復制高同型半胱氨酸血癥模型,必然要知道同型半胱氨酸在哪里,哪些因素引起同型半胱氨酸增多。下面,讓我們來復習一下這些問題的答案,然后再談復制高同型半胱氨酸血癥模型的注意點。

一、高同型半胱氨酸是怎么回事

右圖是同型半胱氨酸的代謝圖。把這個圖分為三部分來看,也就是,一部分是在中間,這是蛋氨酸(methionine)與同型半胱氨酸(homocysteine)中間的轉變途徑,一條是葉酸的代謝途徑(左側循環),一條是同型半胱氨酸轉變成半胱氨酸,也就是它的去路(cysteine),需要維生素B6的參與。在中間部分,同型半胱氨酸存在的唯一來源是SAM,去路有3條,一條是轉變成SAM,一條是轉為蛋氨酸(半胱氨酸左側往上的箭頭),這需要維生素B12和甲基四氫葉酸(Methyl THF),一條也是轉為蛋氨酸(半胱氨酸中間往上的箭頭),需要甜菜堿(betaine)參與。

在上面轉變中,SAM是最關鍵的,它是發揮甲基化功能的關鍵,也是研究同型半胱氨酸功能的靶點,但是,作為復制高同型半胱氨酸模型來說,關心的是什么情況下同型半胱氨酸升高,這涉及到:

添加同型半胱氨酸:吸收同型半胱氨酸。

高脂飼料:引起代謝異常。

高脂并且蛋氨酸過多的模型飼料:高脂引起代謝異常,同時蛋氨酸過多。

蛋氨酸過多:這提供同型半胱氨酸更多來源。

蛋氨酸缺乏:引起酶活性改變,從而升高同型半胱氨酸。

甜菜堿過多:這提供同型半胱氨酸更多來源。

維生素B6缺乏:使得同型半胱氨酸去路受影響。

維生素B12缺乏或鈷缺乏:使得同型半胱氨酸難以轉變成蛋氨酸。因為維生素B12在體內是鈷發揮作用,或者說,鈷主要存在于維生素B12之中,因此,缺維生素B12和缺鈷在一般情況下視為等同。

葉酸缺乏:與維生素B12缺乏相同。葉酸轉變成四氫葉酸(THF),然后轉變成甲基THF,再與維生素B12共同將半胱氨酸轉變為蛋氨酸。所以,葉酸缺乏也就影響這個轉變過程。

酶功能降低:不可忽視的是,同型半胱氨酸的代謝都是酶促反應,任何酶活性降低必然影響同型半胱氨酸的代謝,比較關鍵的是金屬離子,因此,也就可以模擬出高同型半胱氨酸血癥。

肝臟和腎臟功能:同型半胱氨酸在甜菜堿參與下轉變成蛋氨酸,這主要是在肝臟和腎臟中進行,因此,肝臟和腎臟功能也就顯得比較關鍵。

二、高同型半胱氨酸血癥模型的注意點

從以上介紹可見,多種方法都可以誘導高同型半胱氨酸血癥模型。在模型方法選擇時,要注意以下幾點:

飼料成分的準確和穩定

比選擇模型方法更重要的是保障飼料中單一因素的改變,例如,選擇葉酸缺乏飼料時,其中不應該有其他任何因素的缺乏或過多,這就要求飼料中各項成分要求準確和穩定。這一點很多研究者有誤區,比如,簡單地認為我只要造成了血清同型半胱氨酸增加就行。試想,模型是造成了,但是,探討機制時就會帶來錯誤結論,因為不同的營養素作用點是有區別的。比如,缺葉酸和缺維生素B12都能引起同型半胱氨酸升高,但是,不僅升高同型半胱氨酸的機制不同,在其他生理功能方面也是不同的,尤其是在神經系統方面差異更大。

再比如,研究已經發現銅缺乏抑制同型半胱氨酸降低。雖然表面上看同型半胱氨酸代謝與銅沒有關系,但是,銅卻上調(加速)甜菜堿轉變成蛋氨酸的過程,從而增加谷胱甘肽合成。試想,如果飼料中銅缺乏,那就必然干擾高同型半胱氨酸模型的建立,并且干擾我們在模型上進行的實驗分析結果。

兩種MCD飼料

在閱讀文獻時要注意有兩種飼料都稱為MCD飼料,一種是蛋氨酸(methionine)和胱氨酸(cystine)缺乏(deficient)飼料,取首寫字母而成,這兩種氨基酸合稱含硫氨基酸。另一種是蛋氨酸(methionine)和膽堿(choline)缺乏(deficient)聯合缺乏飼料,取首寫字母也是MCD。因此,在選擇模型方法和閱讀論文比較研究結果時要注意。

注意動物食量

動物攝入飼料的量對模型和實驗觀察指標具有舉足輕重的作用。例如,蛋氨酸濃度并不是越高越好。研究已經觀察到,飼料中適宜量的蛋氨酸不僅能夠復制出高同型半胱氨酸模型,而且沒有明顯副作用,但如果蛋氨酸過多,則引起動物攝食減少和生長抑制的副作用,其中,攝食減少必然影響全身代謝改變,很顯然,這樣的模型中觀察的生理和病理改變也就難以說明是高同型半胱氨酸血癥引起的。

注意因果關系

在上面介紹的引起高同型半胱氨酸血癥模型方法都屬于原發性的,也就是,飼料中的因素直接使得動物缺乏相應的營養素,但是,很多其他因素也會參與到同型半胱氨酸的代謝中來,多為繼發引起的。比如,腎臟功能異常,酗酒,甲狀腺功能低下(甲減)以及其他因素(比如口服,維生素B3,異煙肼,氨甲蝶呤,L-多巴,茶堿,苯妥英鈉,一氧化氮,甲氧芐氨嘧啶)。


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