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痛風模型飼料和高尿酸血癥模型飼料與模型復制方法

痛風模型飼料和高尿酸血癥模型與西方飲食模型有關系,請務必查看“西方飲食模型飼料”,其中有重要說明。此外,痛風和高尿酸血癥發展的后果之一是腎結石,因此,還應當注意瀏覽“尿路結石模型與飼料”。

常用的痛風和高尿酸血癥模型飼料
文獻綜述
www.ytdsyjtsc.com
2012年7月1日出版

痛風和高尿酸血癥模型與飼料

(Gout model, hyperuricemia model and model diet )
南通特洛菲飼料科技有限公司技術部 綜述

【摘 要】本文介紹了痛風模型、高尿酸血癥模型的常用方法,模型的特點及應用。腹腔注射、關節腔注射方法不應該作為模型方法,而飼料中改變成分,則是比較理想的方法。飼料中添加或者增加腺嘌呤、核蛋白、尿酸是比較理想的方法。而更可取并且是當前研究熱點的是,應當在西方飲食和營養相關性疾病基礎上開展痛風和高尿酸血癥的研究。無論如何,應用現有模型進行相關的實驗研究需注意根據模型特點和研究目的合理選擇,并注意實驗結果的合理評價。

【關鍵詞】痛風,高尿酸血癥,動物模型,實驗動物飼料

痛風(gout)是由于嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所導致的一種異質性疾病。有三個臨床特點:(1)高尿酸血癥,(2)痛風性急性關節炎,反復發作,形成痛風石沉積,(3)發展成關節畸形、慢性間質性腎炎和腎尿酸結石形成。

因此,我們要復制出痛風模型,就應當具備這些特點。然而,在過去多年中,很多研究復制的痛風模型并不理想。下面,我們來看看哪些模型不理想,應該怎樣做。。

一、不再可取的痛風模型

最不可取的痛風模型方法:關節腔注射法

早期做法是,對動物的關節施加一些物質的注射,比如,對動物的膝關節腔注射(如尿酸鈉溶液,或者多粘菌素B,等等),造成所謂的“痛風性關節炎模型”。很明顯,這種實際上不符合痛風性關節炎的特點,因為,(1)痛風性關節炎形成的背景和形成基礎是高尿酸血癥,而關節腔注射不具備這樣的背景。因此,這種模型實際上是尿酸誘導的關節炎,充其量是證實尿酸在關節腔中沉積會導致關節炎。(2)痛風性關節炎是高尿酸血癥緩慢發展而成,應當強調關節中炎癥的慢性發展過程,但在正常關節的背景下突然來一個強有力的刺激物,這造成的炎癥姑且便模仿出痛風病人的關節炎(實際上很難說),所研究的關節及其周圍的生理和病理改變仍不一定與病人相似,難以確切說明人體的實際情況。有人還給這樣的關節炎定義成急性痛風性關節炎,加了“急性”二字似乎反映了時間的概念,本質上與急性痛風性關節炎不能等同,只能說是一種非特異性炎癥反應。

也不可取的痛風模型方法:腹腔注射(或者靜脈注射)聯合關節腔注射法

例如,腹腔注射次黃嘌呤,然后在關節腔注射尿酸鈉溶液。這種做法似乎比上面單純腹腔注射法有改進,因為在尿酸注射前造成高尿酸血癥。但是,這種模型仍然存在類似于上面單純關節腔注射法的缺點。表面上看造成高尿酸血癥,實際上,這造成的高尿酸血癥與關節炎的改變沒有因果關系,雖然提前注射了高尿酸血癥,為什么不讓這自然發展成關節炎?所用的劑量能夠發展成關節炎?如果能,那么為什么要關節腔注射?

通俗地講,模仿也要模仿得像樣!當應用上面兩種方法作為模型時,不能準確評價抗痛風藥物的效果和作用機制。

二、比較理想的痛風模型

毫無疑問,痛風本身就是飲食不當導致的,這是前提。在這樣的前提下,造出的模型越接近人體的尿酸代謝和高尿酸血癥的情況,越符合痛風的三大特點,復制的模型也就越有意義。那么,怎樣做出理想的模型呢?當然,必需滿足兩個前提條件:

►首先,飼料中應當有致痛風因素。

►其次,飲食誘導出高尿酸血癥

下面,我們來看看幾個模型。

高核糖核酸、高蛋白攝入的模型飼料

大家都明白,尿酸是嘌呤的代謝產物,而嘌呤是核糖核酸。高蛋白質攝入時往往也是核糖核酸攝入過多。因此,在飼料中添加核糖核酸和提高蛋白質含量比較符合人體的飲食情況。可以使用兩種類型的模型飼料,一種是普通日糧飼料為基礎,添加酵母粉。另一種是采用純化型的飼料,添加核糖核酸并提高其中蛋白質的比例。在普通日糧型飼料中添加酵母粉,同時再添加少量腺嘌呤,模型發展比較快。例如,根據報道,飼喂6周齡Wistar大鼠,20天時看到血尿酸、尿素氮、肌酐、腎重等均明顯增高。但是,這種方法最大的問題是,酵母使用量大,飼料適口性差(酵母是苦味的),影響動物每天熱量攝入量,出現營養不良,復制出的模型不是單純的痛風模型,而是痛風與營養不良混合存在的復合模型,甚至因為消瘦、體重差而死亡率高。有人嘗試用酵母灌胃,SD大鼠每天10 g/kg酵母粉灌胃,14 d時死亡率達到50%,由此看來,飼料中添加過多的酵母粉,死因并不僅僅是營養不良的原因。

高核蛋白、高鈣的模型飼料

如果用高核蛋白、高鈣飼料喂養在產蛋日齡前的雞(大約在100日齡),同時限制進水量,可誘發高尿酸血癥,能夠維持數周以上,這是當前比較滿意的高尿酸血癥動物模型。在這種模型中,可以觀察到雞的痛風性關節炎。這種模型得到很好的評價,其中除了能夠模擬出人的痛風發展過程,還有幾個原因,(1)禽類與人類的嘌呤核苷酸代謝途徑相似,都以尿酸為終產物排出體外,(2)尿酸濃度能較確切地反應體內嘌呤核苷酸代謝水平,增加它們的嘌呤的吸收和生物合成以及減少尿酸降解和排泄能夠升高血尿酸濃度,(3)用于研究痛風性關節炎時,雞的痛風性關節炎的病理過程與人相似。

飼料中添加腺嘌呤

研究已經發現,動物攝入比較多的腺嘌呤,能夠升高血尿酸、尿素氮、肌酐濃度。在大鼠中這些變化大約在3天后出現,但要注意的是,(1)每天必需達到一定的攝入量,攝入量少時效果并不明顯,(2)喂養時間過長時,可能出現血尿酸下降,因此,這種模型不適合模擬出慢性痛風模型。

飼料中添加尿酸酶抑制劑的飼料

在飼料中添加尿酸酶抑制劑,使得動物尿酸分解代謝降低,血尿酸因此升高。使用最多的抑制劑是氧嗪酸(Oxonic Acid)。有兩種做法:

在飼料中添加氧嗪酸;

在飼料中添加尿酸和氧嗪酸;

使用添加尿酸酶抑制劑飼料的方法建立的模型效果比較理想,模仿的是人體尿酸代謝障礙和排泄受阻的情況下痛風和高尿酸血癥病人的發病模型。研究者應當不僅注意血尿酸變化情況,還要注意觀察腎臟情況。據報道,在飼料添加氧嗪酸和尿酸,喂食雄性Wistar大鼠,發現在3天后血尿酸即明顯升高,在第18天時觀察到腎臟損害,說明痛風性腎病已經形成。如果使用小鼠,應當注意的是,有報道發現昆明種小鼠比ICR小鼠和近交系的C57BL/6J小鼠更敏感。

三、最理想的痛風模型

我們應當明白,當今痛風和高尿酸血癥發病率越來越高的原因是飲食,而飲食中的因素并不只是嘌呤的問題,務必要明白:痛風和高尿酸血癥的前提是代謝異常,包括了原發性的代謝異常和繼發性代謝異常,在繼發性方面,除了排泄受阻,還有飲食因素導致全身代謝異常。因此: (1)在上面介紹的比較理想的模型中,仍然存在幾個不合理的問題,過于強調飼料中單一因素,比如,增加嘌呤的攝入,或者添加尿酸。可以想象,飲食中多種因素可能在體內造成多種因素的疊加效應。在飼料中添加尿酸,這很不符合人體飲食情況,因為人的飲食中幾乎不含尿酸,而血液尿酸是代謝產物。添加尿酸實際上還存在一個非常麻煩的問題:尿酸對全身的作用,因此,不能排除建立的是尿酸毒性模型(請看參考文獻4)。

(2)我們建議加大力度在西方飲食模型上研究痛風和高尿酸血癥,比如,有研究利用酒精液體飼料在模型飼料開展研究,用高果糖模型飼料造成代謝綜合癥模型開展研究(見參考文獻7)。


【參考文獻】

  • [1] Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY, Chen Q, Kang DH, Gordon KL, Watanabe S, Nakagawa T, Lan HY, Johnson RJ. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism.Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Jun;282(6):F991-7. (點擊查看全文)
  • [2]Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaría J, Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, Rodríguez-Iturbe B, Johnson RJ, Herrera-Acosta J. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int. 2005 Jan;67(1):237-47. (點擊查看全文)
  • [3] Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S, Johnson RJ. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension. 2001 Nov;38(5):1101-6.(點擊查看全文)
  • [4] Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Sánchez-Lozada LG, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. Uric acid--a uremic toxin? Blood Purif. 2006;24(1):67-70.(點擊查看全文)
  • [5] Miao Z, Yan S, Wang J, Wang B, Li Y, Xing X, Yuan Y, Meng D, Wang L, Gu J, Zhang S, Li C, Wang CY. Insulin resistance acts as an independent risk factor exacerbating high-purine diet induced renal injury and knee joint gouty lesions. Inflamm Res. 2009 Oct;58(10):659-68. Epub 2009 Mar 31.(點擊查看全文)
  • [6] Chen GL, Wei W, Xu SY. Effect and mechanism of total saponin of Dioscorea on animal experimental hyperuricemia. Am J Chin Med. 2006;34(1):77-85.(點擊查看全文)
  • [7] Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O, Ouyang X, Feig DI, Block ER, Herrera-Acosta J, Patel JM, Johnson RJ. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Mar;290(3):F625-31.(點擊查看全文)


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