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II型糖尿病模型(T2DM模型)


II型糖尿病模型飼料與復制糖尿病模型方法

糖尿病II型(T2DM, NIDDM)是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)發展所致的疾病。復制II型糖尿病模型,首先要弄清楚這種疾病的關鍵:

T2DM是外周胰島素抵抗發生后,胰島β細胞增強胰島素分泌,導致高胰島素血癥,繼而發展為胰島β細胞代償功能不足,引起空腹血糖升高。

正確立理解上句話的含義,我們就能理解T2DM造模的以下核心要點:

(1)動物模型中必需出現胰島素抵抗,外周血漿表現為高胰島素血癥。

(2) 胰島β細胞分泌胰島素的能力下降。

(3) 空腹高血糖,并且高血糖發生在胰島素抵抗進展之后。

因此,我們必需清楚:

(1) β細胞代償功能不足是糖尿病的關鍵特征。

(2) 任何輔助手段建立T2DM時,如果不是在胰島素抵抗形成并且得到維持的情況下導致的高血糖不是T2DM。

(3) T2DM應當是胰島素抵抗和高血糖,但是,高血糖的程度應當是比較溫和的,如果是胰島素抵抗伴有嚴重的高血糖,則不符合人類T2DM的特點。

文獻綜述
www.ytdsyjtsc.com
2012年7月1日出版

II型糖尿病模型與飼料

(Type II Diabetes model and model diet )
南通特洛菲飼料科技有限公司技術部 綜述

【摘要】本文介紹了II型糖尿病模型的復制方法,包括單純地飼料誘導和藥物輔助的模型飼料誘導。單純地飼料誘導,主要適用于金黃地鼠、沙鼠和C57BL/6J小鼠,其他動物一般需要藥物輔助。文中對藥物輔助的方法和注意點做了詳細介紹。在其后的內容中強調,做II型糖尿病模型,應當確認是否是II型。

【關鍵詞】糖尿病模型;模型飼料;實驗動物

II型糖尿病是在胰島素抵抗基礎上,發展成胰島β細胞功能衰竭時出現的血糖升高。按道理,II型糖尿病模型與胰島素抵抗模型應該是相同的復制方法,只需要延長時間。其實不然,因為大多數動物可以出現胰島素抵抗,但因為β細胞功能強大,對抗II型糖尿病的能力很強,天生不容易發展到β細胞功能衰竭而出現血糖改變。因此,II型糖尿病模型,與胰島素抵抗模型不完全是一回事。下面,讓我們來看看怎樣做。

一、單純用飲食誘導的2型糖尿病模型和模型飼料

用飼料來誘導2型糖尿病的模型并不多,原因是,絕大多數動物的胰島具有天然的對抗能力,即便是能夠產生胰島素抵抗和血漿胰島素水平很高,也很難到達餐后高血糖的地步,如果你還希望達到空腹血糖升高的程度,很難,幾乎不可能!那么,哪些正常動物能夠誘導比較滿意的2型糖尿病模型呢,下面就來看看。

1.金黃色地鼠II型糖尿病模型

模型飼料:FFC飼料。

模型評價:體重100克左右的金黃地鼠,喂養6-22周后出現糖尿病(空腹血糖升高),并有嚴重的脂肪肝。

2.沙鼠II型糖尿病模型

模型飼料:高熱量飼料。

模型評價:在野外抓取的沙鼠,或者實驗室飼養的沙鼠(預先要檢查飼料的熱量、血糖),要預先對用相對高熱量的飼料喂養,出現攝食過量,胰島素抵抗,高胰島素,繼而胰島功能衰減,可因酮癥而出現至死性貧血。

3.C57BL/6J小鼠II型糖尿病模型

C57BL/6J小鼠見右邊圖片。

C57BL/6J小鼠

模型飼料:高脂飼料。

模型評價:喂養C57BL/6J后食量增加,1周內開始肥胖,1周后血糖升高,一直維持到12個月(輕到中度高血糖)。血漿胰島素隨時間升高,1周后糖耐量試驗陽性,胰島素抵抗。該模型屬于早期的II型糖尿病模型。

二、β細胞破壞輔助飲食誘導的II型糖尿病模型

由于大多數動物不容易產生胰島素相對不足,在給予高糖飼料的同時,需要采取輔助措施:破壞β細胞。

模型原理:用藥物破壞一部分β細胞,使得正常β細胞減少,從而承受著血糖調節的重擔,這就逐漸衰竭,血液中的胰島素出現相對不足,從而發生II型糖尿病。

1. 不要把模型造錯了:把II型糖尿病復制成了I型糖尿病!

I型糖尿病和II型糖尿病的最大區別在于,I型的誘導β細胞大幅減少,胰島素分泌少,血漿中胰島素絕對不足,而II型仍有比較多的胰島素分泌,但血漿中胰島素處于相對不足。在破壞一部分β細胞來建立II型糖尿病時,破壞β細胞的量非常關鍵,如果破壞過多,那就成了I型糖尿病了。有些研究者忽視了注意點,只是關心血糖是不是升高,結果自認為是在研究II型,實際上是研究I型。有的研究者曾經遇到這樣的困惑:投遞的論文稿件后被退回,理由是糖尿病的模型錯誤或不科學。

2. 鏈脲霉素(STZ)和四氧嘧啶ALX給藥方法

II型糖尿病模型時STZ和ALX的給藥
動物
STZ給藥方法
大鼠、小鼠
靜脈注射或腹腔注射
地鼠
腹腔注射
狗、兔、豬、猴
靜脈注射

鏈脲霉素(Streptozotocin,streptozocin,STZ,又叫鏈唑霉素)和四氧嘧啶(alloxan,ALX)是II型糖尿病常用的兩種輔助工具藥物,了解用法非常重要。不少研究者只顧使用,不知道其中應當有講究。請繼續往下閱讀。

首先,要注意兩種藥物給藥途徑有講究。

至于藥物的使用劑量應該多大,文獻中都有介紹,如果不清楚,可以與我們技術部聯系。

3. 鏈脲霉素(STZ)和四氧嘧啶ALX使用哪一個?

要注意兔和豚鼠有不同:

---兔:只能使用ALX,不宜使用STZ。因為他的β細胞對STZ不敏感。

---豚鼠:只能使用STZ,不宜使用ALX,因為他的β細胞ALX不敏感。

雖然絕大多數動物都可以使用STZ和ALX,但是,ALX有很多缺點,大有被STZ取代之勢。

STZ和ALX的比較法
比較
優點
缺點
STZ,鏈脲霉素,鏈唑霉素。
選擇性破壞胰島β細胞。穩定性好,半衰期長(15min),用于糖尿病造模時,能夠形成更長期的高血糖,酮癥發生率和死亡率都比較低,糖尿病造模首選。
兔的胰島β細胞對STZ不敏感,只能使用ALX注射。
ALX,四氧嘧啶
選擇性破壞胰島β細胞。適合大多數動物中建立糖尿病模型
半衰期很短(1分鐘),并且在容易中的穩定性差,需要保持在pH3左右。不能使每個動物都表現為糖尿病,發生糖尿病的成功率并不與劑量成比例,所以,試圖增大劑量的辦法不可取。動物死亡率高。

三、怎么知道模型成功,怎么知道是II型糖尿病模型

建立II型糖尿病模型,必需確認是不是II型。那么,怎樣確認呢?下面的兩張圖片是從文獻中切取下來供讀者了解的。

首先,糖耐量試驗是必做的。從下圖可以看到,糖耐量試驗表明糖耐量試驗不正常。

糖糖耐量試驗

再來看胰島素-葡萄糖關系,請看下圖。

胰島素--葡萄糖耐量試驗

上面兩圖是某文獻中對STZ注射后的大鼠做的,紅線條是大劑量注射的(I型糖尿病模型),黑線條是低劑量的(II型糖尿病模型)。你從上圖中(Fig1)糖耐量試驗的結果,下圖(Fig2)中胰島素-糖耐量試驗的結果,你看到有差別嗎?

四、輔助降血糖功能評價方法

這里介紹由國家食品藥品監督管在2012年4月23頒布的保健功能評價方法中關于輔助降血糖功能評價方法的模型。

成年動物,適應1天后,隨機取15只動物禁食3-5小時,測空腹血糖,作為該批次動物基礎血糖值。隨后動物禁食24小時(自由飲水),注射四氧嘧啶(用前新鮮配制)造模,小鼠45-50mg/kg BW.iv或125-130mg/kg BW.ip,大鼠50-80mg/kg BW.iv或120-160mg/kg BW.ip。5-7天后動物禁食3-5小時,測血糖,血糖值10-25mmol/L為高血糖模型成功動物。

具體方法:《附件3 輔助降血糖功能評價方法》(點擊下載pdf文檔)。




有困惑?那就商量唄!

重要資料

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